Виреад таблетки по 300 мг, 30 шт.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

тенофовира дизопроксила фумарат-это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество Тенофовир, что является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотид). Затем Тенофовир превращается в активный метаболит, Тенофовир дифосфат, что является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессируемых клеточных ферментов. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом деоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro Тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, относящиеся к вирусу ВИЧ.

Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC₅₀) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1_IIIB, составляет 1-6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также активен против подтипов ВИЧ-1 A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ_BaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC₅₀ 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с пониженной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение k70e в ВИЧ-1 обратной транскриптазе приводит к низкому уровню пониженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты показывают, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), которые включали либо m41l, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показали снижение реакции на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, относящиеся к вирусу гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Антивирусная активность in vitro тенофовира in vitro против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. показатели EC₅₀ для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, А показатели CC₅₀ (50% концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксила фумарата. В клеточных анализах штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связаны с резистентностью к ламивудину и тэлбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,7–3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,6–6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы с мутацией rtA181T оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC₅₀, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрировано на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. К пациентам, получавшим Тенофовир дизопроксил, вошли те, кто не проходил предварительного лечения, пациенты, получившие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

В исследовании (GS-US-174-0144) 89 hbeag-отрицательных и-положительных пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом В получали 6,5 мг/кг тенофовира дизопроксила, максимальная доза-245 мг (n = 60), или плацебо (n = 29) один раз в сутки в течение 48 недель. Субъекты, которые ранее не получали Тенофовир дизопроксил, имели ДНК HBV > 105 копий/мл (~ 4,2 log10 МЕ/мл) и АЛТ > 1,5 × верхнего предела нормы (ВМН) во время скрининга. На 48 неделе 77 % (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксилом и 7% (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл). У 66 % (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дизопроксила нормализовался показатель АЛТ на 48 неделе по сравнению с 15% (4 из 27) в группе плацебо. Двадцать пять процентов (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дизопроксила и 24 % (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48 неделе.

Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом был сопоставим у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, получавших лечение: 76 % (38/50) и 80 % (8/10) пациентов соответственно.

Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом также был сходным у пациентов, которые были HBeAg-отрицательными, и у тех, кто был HBeAg-положительным на начальном этапе: 77 % (43/56) HBeAg-положительных и 75,0 % (3/4) hbeag-отрицательных пациентов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе. В целом реакция на лечение тенофовира дизопроксилом была сходной для генотипов A, B, C и E [75-100% субъектов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48 неделе] с более низким уровнем ответа у человека с инфекцией генотипа D (55 %).

После не менее 48 недель слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовира дизопроксилом к 192 неделе. После 48 недели вирусологическое угнетение поддерживалось для тех, кто получал Тенофовир дизопроксил во время слепого и открытого периодов испытания (группа TDF-TDF): 83,3 % (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 192 неделе. Среди субъектов, получавших плацебо в первый период, доля субъектов с ДНК HBV < 400 копий/мл резко возросла после лечения тенофовиром дизопроксилом (группа PLB-TDF): 62,1 % (18/29) субъектов в группе PLB-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл на 192 неделе. Доля субъектов с нормализацией показателя АЛТ на 192 неделе в группах TDF-TDF и PLB-TDF составляла 79,3% и 59,3% соответственно. Аналогичные проценты субъектов в группах TDF-TDF и PLB-TDF (33,9% и 34,5% соответственно) имели сероконверсию HBeAg в течение 192 недели. Ни у одного субъекта из обеих групп лечения не было сероконверсии HBsAg в течение 192 недель. Показатели ответа на лечение тенофовира дизопроксилом на 192 неделе поддерживали для всех генотипов A, B и C (80-100 %) в группе TDF-TDF. На 192 неделе все еще наблюдается более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77 %), но с улучшением по сравнению с результатами на 48 неделе (55 %).

Тенофовира дизопроксила фумарат-это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в Тенофовир монофосфат и в активный компонент – Тенофовир дифосфат.

Всасывание

после перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в Тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения C_max, AUC₀ и C_min тенофовира составляли 326 (36,6%) нг/мл, 3 324 (41,2%) НГ·ч/мл и 64,4 (39,4% ) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла примерно 25%. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, А C_max – примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

после внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата Тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белком плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни Тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. более того, при значительно более высоких (примерно в 300 раз) концентрациях, чем те, что наблюдаются in vivo, Тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредованный любыми основными изоформами cyp450 человека, участвующих в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1 / 2. учитывая эти данные,клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, что метаболизируются CYP450 маловероятны.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс – примерно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ТИК к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического Иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ТИК к моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность / нелинейность

показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали влияния повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (более 65 лет) не проводились.

Пол

ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не имеет значительного влияния.

Этническая принадлежность

фармакокинетика в разных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям (в возрасте от 12 до < 18)

ВИЧ-1. стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (±СВ) C_max составлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUC_tau – 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была подобной экспозиции у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата)

хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), был подобен таковому у взрослых, получивших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).

С участием детей в возрасте до 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования применения тенофовира дизопроксила фумарата в лекарственной форме таблеток не проводились.

Почечные нарушения

параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушением различной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек – CrCl > 80 мл / мин; легкие нарушения-CrCl 50-79 мл / мин; умеренные-CrCl 30-49 мл/ мин и тяжелые-CrCl 10-29 мл / мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12%) нг·ч/мл до соответственно 3 064 (30%) нг·ч/мл, 6 009 (42%) нг * ч / мл и 15 985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl < 10 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C_max 1 032 нг/мл и среднего значения AUC_0‑48h 42 857 НГ·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) был изменен у взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и нуждаются в диализе (см. раздел «способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина < 10 мл / мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовалась.

Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных относительно рекомендаций по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Печеночные нарушения

разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV взрослым пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child‑Pugh‑Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в корректировке дозы нет. Средние (%CV) значения C_max и AUC_0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) НГ·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг·ч/ мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2 740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика

в мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводимых, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемогглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция вил-1

Таблетки препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Виреад назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 12 до < 18 лет с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИЗТ) или токсичностью, исключающих применение лекарственных средств первой линии.

Выбор препарата виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным пповышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел "Фармакодинамика");
• пидтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. разделы «Побочные  реакции» и «Фармакодинамика»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у детей в возрасте от 12 до < 18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, и постоянным пповышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови или гистологическим проявлением активного воспаления средней или тяжелой степени и/или фиброза. Информацию о решении о начале лечения пациентов детского возраста см. в разделах "Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Исследование взаимодействия проведено только с участием взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное применение. Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особенности применения" и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку Тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, Пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особый надзор, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», дважды в сутки – «b.i.d.«и один раз в сутки – " q.d.»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

¹ Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром / софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало аналогичные результаты.

² преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

³ исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовира (см. раздел «фармакокинетика»).

Общие

перед тем как начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже «сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

Гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
 

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

• Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.
• Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тройная терапия с нуклеозидами / нуклеотидами

поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

влияние на функцию почек

Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через период от двух до четырех недель лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до < 50 мл/мин, у любого взрослого пациента, который получает тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для взрослых пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, Амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Виреада с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем-почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир ― известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет насущной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась очень ограниченно у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе

имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения перевешивает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»).

Воздействие на кости

Костные аномалии, такие как остеомаляция, которые могут проявляться в виде постоянной или нарастающей боли в костях и которые нечасто могут вызывать переломы, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»).

Тенофовира дизопроксила фумарат также может вызвать снижение минеральной плотности кости (МПК). У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у взрослых пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение МПК позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей Тенофовир дизопроксила фумарат. Снижение минеральной плотности тазобедренных костей было значительно выше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель исследования не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая костные аномалии, связанные с тенофовиром дизопроксилом, и ограниченные данные за длительный период о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий риск переломов. Если возникает подозрение на костные аномалии, то следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции

существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы / риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение прекращения лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Влияние на почки

в ходе клинических исследований у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до < 12 лет сообщалось о побочных реакциях со стороны почек, сопровождающихся проксимальной почечной тубулопатией (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Мониторинг функции почек

функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, который получает тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). При подозрении или обнаружении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

см.выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «способ применения и дозы"), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Воздействие на кости

Виреад может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов является неопределенным (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Заболевания печени

данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени подвергаются повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита и, следовательно, за ними следует внимательно следить во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное положение печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита являются особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные относительно эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «обострение гепатита»).

Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С

при применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, Софосбувиром/велпатасвиром или Софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно когда применить вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром / софосбувиром, Софосбувиром / велпатасвиром или Софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира из тенофовира дизопроксила фумарата, назначенного в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, Софосбувир/Велпатасвир или Софосбувир/Велпатасвир / воксилапревир вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Параметры массы тела и метаболизма

Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией так и с образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для какого-либо конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны регулироваться клинически.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия In utero

нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и / или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты необходимо учитывать для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и в случае необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста

Применение тенофовира дизопроксила не исследовали пациентам старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата.

Вспомогательные вещества

Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными проблемами, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозо-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть в целом он «безнатрийный».

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и / или хронического гепатита B.

Дозировка

ВИЧ-1 и хронический гепатит В

Взрослые и дети в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку один раз в сутки, которую принимают перорально с пищей.

Решение о лечении педиатрических пациентов (детей в возрасте от 12 до < 18 лет) следует принимать после тщательной оценки индивидуальных потребностей пациента и действующих педиатрических рекомендаций по лечению, в том числе исходной гистологической информации. Преимущества длительного подавления вируса путем постоянного лечения следует определять с учетом риска, связанного с длительным лечением, включая появление резистентности вируса гепатита В и неопределенности относительно токсического воздействия на кости и почки в случае длительного лечения (см. раздел «особенности применения»).

Уровень АЛТ в сыворотке крови должен быть постоянно повышен как минимум в течение 6 месяцев до начала лечения педиатрических пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью из-за HBeAg-положительного хронического гепатита В и как минимум в течение 12 месяцев у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием.

Продолжительность лечения взрослых и детей с хроническим гепатитом В

оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

• лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно длиться не менее 12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с обнаружением анти-НВе в двух образцах сыворотки подряд с интервалом 3-6 месяцев между ними) или до сероконверсии HBs, или до исчезновение эффективности (см. раздел «особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии;
• лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться по меньшей мере до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. Также можно рассматривать прекращение лечения после достижения стабильного подавления вируса (то есть в течение не менее 3 лет) при условии регулярного контроля уровня АЛТ и ДНК HBV в сыворотке после прекращения лечения для выявления возможного позднего рецидива вируса. В случае пролонгированного лечения, длящегося дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается подходящей для пациента.

Не рекомендуется прекращать лечение взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти настало время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Виреад у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Виреада, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основе которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Большие. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата взрослым пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены, а оценка показателей безопасности в случае легких почечных нарушений (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилось. По этой причине взрослым пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается преобладающей риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Легкие почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80–мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными почечными нарушениями свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49–мл/мин). Прием 1 таблетки Виреада каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, которые требовали гемодиализа. однако такая дозировка не была подтверждена в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать (см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно, применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

• при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Виреаду принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Виреада каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*.

* В общем, прием 1 раз в неделю, при условии 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования Виреада в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. раздел «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Нельзя дать рекомендаций относительно дозировки для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы (см. раздел "особенности применения»и "фармакокинетика").

При прекращении приема Виреада пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «особенности применения»).

Способ применения

Таблетки Виреад следует принимать один раз в сутки, перорально, с пищей.

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Виреад можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ - 1 и гепатит В. редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и нечастые случаи проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), иногда приводили к костным аномалиям (редко – к переломам) у пациентов, принимавших тенофовиру дизопроксилу фумарат.  Для пациентов, принимающих Виреад, рекомендуется контроль за почечной функцией (см. раздел «особенности применения»).

ВИЧ-1.побочные реакции в случае лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до умеренной степени тяжести. Примерно 1% взрослых пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явления со стороны желудочно-кишечного тракта.

Гепатит В. побочные реакции в случае лечения тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться у около 25% пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, самой частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в пределах которого 600 пациентов, ранее не получавших лечения, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта – Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщали у пациентов, которые проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта – Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по уравнению MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого взрослые пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (у 7 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 4% (У 2 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 14% (у 3 из 22) пациентов группы приема энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13% (у 6 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 13% (у 6 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 9% (У 2 из 22) пациентов группы приема энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл.

На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных случаев составляла 13% (в 6 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (в 5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 14% (в 3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 18% (в 8 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (в 3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 9% (в 2 из 22) в группе приема энтекавира.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций к тенофовиру дизопроксила фумарата не было обнаружено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальным (по меньшей мере возможным) отношением к лечению указаны ниже по классам систем органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2

сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

¹ побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

² побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших Тенофовир дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль за функцией почек (см. разделы "особенности применения»и "Резюме профиля безопасности"). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или улучшилась после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отличие применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «особенности применения»).

Лактоацидоз

сообщалось о случаях лактоацидоза в случае применения тенофовира дизопроксила в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с благоприятными факторами, а именно пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

ВИЧ-1.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. раздел «особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «особенности применения»).

Гепатит В.

обострение гепатита В течение лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в течение лечения до 10 раз или более от ВМН (верхняя граница нормы) и до 2 раз или более от начального уровня наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log₁₀ копий / мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. в течение лечения рекомендуется контроль за функцией печени (см. раздел «особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «особенности применения»).

Применение детям

ВИЧ-1.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (Исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-детей (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечали таковым у взрослых во время клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «сводная таблица побочных реакций» и «фармакодинамика»).

У ВИЧ-1-инфицированных детей в Z-показатели минеральной плотности костей (МЩК), которые наблюдались при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 пациентов детского возраста (9,0 %), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (в среднем 331 неделю), прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. Пять пациентов (5,6%) имели лабораторные результаты, которые клинически соответствовали проксимальной почечной тубулопатии, 4 из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у семи пациентов составляли от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². Из них у трех пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оцененной СКФ, которое улучшилось после прекращения приема лекарственного средства.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (Исследование GS‑US‑174‑0115) с участием 106 пациентов-детей в возрасте от 12 до < 18 лет с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовира дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель, и в рандомизированном исследовании (Исследование GS-US-174-0144) с участием 89 пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом B, получавших тенофовира дизопроксил (n = 60) или плацебо (n = 29) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «сводная таблица побочных реакций» и «фармакодинамика»).

Снижение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных детей в возрасте от 12 до < 18 лет. Z‑показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы "особенности применения»" и "фармакодинамика").

Другие особые группы пациентов

пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех взрослых пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. разделы " способ применения и дозы», «особенности применения» и «фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

В случае возникновения побочных реакций обратитесь к врачу.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

если у вас возникли вопросы относительно безопасности препарата, обратитесь к представителю заявителя:

представительство компании Delta Medical Promotions AG

08132, Украина, Киевская область,

Киево-Святошинский район, г. Вишневое, ул. Черновола, 43.

тел.: 044 593 33 55

Факс: 044 593 33 54

адрес эл. почты: [email protected]